Мельничук Максим Петрович - уролог, онколог
Close

To był wielki punkt zwrotny w mojej karierze

To był wielki punkt zwrotny w mojej karierze

Prawie piętnaście lat temu naukowcy z farmaceutycznego giganta Eli Lilly rozpoczęli prace nad lekiem, który przyczepiłby się do cząsteczek amyloidu i zapobiegał ich łączeniu się w płytki. Po przebadaniu tysięcy związków znaleźli taki, który działał na szalce Petriego. Więc zmodyfikowali niektóre myszy, aby rozwinęły płytki amyloidowe. Lek zadziałał również na myszy i w tym momencie naukowcy Lilly pozwolili sobie nabrać nadziei.

"To były niesamowicie ekscytujące czasy," mówi Ron DeMattos, dyrektor naukowy Lilly ds. neurobiologii. "Nigdy nie mogłeś wymyślić testu, który udowodniłby, że się myliliśmy."

Udało im się opracować lek, który nie był toksyczny dla ludzi i mógł być wchłonięty przez mózg – trudna do pokonania bariera, ponieważ nasze mózgi są doskonałe w powstrzymywaniu obcych ciał.

Po drodze odkryto nową mutację genetyczną u niewielkiej grupy ludzi na Islandii, którzy żyli długo i wydawali się być chronieni przed chorobą Alzheimera. Odkrycie jeszcze bardziej upewniło naukowców, że amyloid jest właściwym celem. Aby wiedzieć, czy ich lek zmniejszał ilość amyloidu w mózgu, musieli wymyślić sposób pomiaru białka. Wcześniej mogli mierzyć amyloid tylko podczas autopsji. Do 2012 roku naukowcy Lilly pokonali wszystkie te przeszkody i zakończyli badania kliniczne fazy III – ostatniej fazy przed zwróceniem się do FDA o zgodę.

Jednymi z najwspanialszych spostrzeżeń, jakie kiedykolwiek miałem, były porażki. Tysiące razy poniesiemy porażkę."

Lek zawiódł. Większość osób biorących udział w badaniu, którego przeprowadzenie zajęło ponad dwa lata, nie wykazało znaczącej poprawy.

"Siedziałem tam, słuchając przez telefon i po prostu słysząc odpowiedź i czyste emocje, które wynikają z tego, co wielu ludzi nazywa porażką," DeMattos pamięta. Ale cytuje ten moment jako jeden z najlepszych w swojej karierze. "W rzeczywistości był to jeden z pierwszych razy, kiedy my i ja jako naukowiec pomyśleliśmy: „O mój Boże, naprawdę dorwiemy tę bestię”. To było tak ekscytujące, że nie mogę się doczekać, aby znów to poczuć."

Chociaż porażka jest frustrująca i kosztowna, łowcy narkotyków twierdzą, że kluczem do postępu jest dobra porażka. Dobrze zaprojektowane badanie, które zostało przeprowadzone prawidłowo, powinno cię czegoś nauczyć, nawet jeśli wynik nie jest taki, jakiego oczekiwałeś. "Jednymi z największych spostrzeżeń, jakie kiedykolwiek miałem, były porażki – a także całkiem duże porażki," mówi DeMattos. "Tysiące razy poniesiemy porażkę."

W tym przypadku lekcja miała zacząć się wcześniej. Kiedy naukowcy Lilly zagłębili się nieco głębiej w swoje dane, zdali sobie sprawę, że ich lek przyniósł przyzwoite korzyści uczestnikom badania, którzy "łagodny" Choroba Alzheimera. Za każdym razem, gdy obcinali dane w inny sposób, byli przekonani, że obserwowali prawdziwy postęp we wcześniejszym stadium choroby.

Ale porażka wciąż jest przygnębiająca, zwłaszcza gdy przychodzi tak późno w grze. Inny lek na Alzheimera również zawiódł w badaniach fazy III w 2012 r., mniej więcej w tym samym czasie co lek Lilly, a podwójne niepowodzenia były ciosem zarówno dla grup poparcia, jak i samych naukowców. "Pierwsza rzecz to prawdziwe rozczarowanie," mówi Husseini Manji, globalny szef neuronauki w Janssen Research & Development, który przeprowadził drugą próbę Alzheimera. "Możesz sobie wyobrazić, że ludzie pracujący nad tym projektem oddali życie, że tak powiem, pracując nad nim. I oczywiście będzie to rozczarowujące. Chcesz… upewnić się, że nie byli nadmiernie zdemoralizowani. Do pewnego stopnia jest to całkowicie zrozumiałe."

"To nie jest praca od 9 do 5," mówi Manji. "Chcę, żeby ludzie pod prysznicem myśleli o nowych sposobach — cały dzień i noc, żeby myśleli o nowych strategiach."

* * *

Kiedy nie pracuje nad szczepionką na malarię lub Ebolę, Rip Ballou jest gitarzystą (ostatnio "zmuszony do roli wokalnej") w zespole Dokter Rokter.

Koledzy z zespołu są powiązani z Glaxo-SmithKline, gdzie Ballou prowadzi rozwój kliniczny z laboratorium w Brukseli. Ćwiczą raz w tygodniu i grają koncerty w całym mieście, a wszystko to próbując znaleźć trochę przestrzeni z dala od emocjonalnej, pochłaniającej wszystko natury ich obecnego wysiłku – aby znaleźć produkt, który może powstrzymać szaleństwo Eboli.

"Nie każdy może zajmować się opracowywaniem szczepionek. I jest wielu ludzi, którzy wychodzą z tego, ponieważ trwa to zbyt długo, jest zbyt frustrujące, albo nie mają 20 lat cierpliwości," mówi Ballou. "Czasami się do tego zbliżałem."

Zaraził się nawet chorobą, stając się jednym z własnych obiektów badawczych, aby móc odczuć ból swoich pacjentów.

Kiedy Ballou po raz pierwszy postanowił skupić się na chorobach zakaźnych, pracował z żołnierzami w Centrum Medycznym Armii Waltera Reeda, którzy padli ofiarą szczególnie paskudnego pasożyta podczas treningu w Panamie do walki w dżungli. Praca wymagała od niego po raz pierwszy przeniesienia się z łóżka do laboratorium. I nienawidził tego.

"Po około półtora roku zabijania myszy, poszedłem do mojego szefa i powiedziałem: „Po prostu nie mogę już tego robić. Spędziłem osiem lat ucząc się, jak być bardzo dobrym lekarzem. Chcę opiekować się pacjentami, po prostu nie mogę już zabijać myszy. Wracam do szpitala” " Ballou wspomina.

Jego szef zaoferował mu inną opcję: przejście na malarię, gdzie rozwój szczepionek nadal był priorytetem, ale testowanie odbywało się w terenie, na prawdziwych ludziach. Zgodził się, a umiejętność pozostawania blisko swoich pacjentów od 30 lat utrzymuje Ballou w opracowywaniu szczepionek. "To był wielki punkt zwrotny w mojej karierze. Mógłbym spokojnie wyjść za drzwi, a dzisiaj byłbym kardiologiem czy coś," on mówi.

Wielu młodych badaczy narkotyków było na miejscu Ballou. Jeden sukces, nawet kolejny, może poprowadzić doświadczonych badaczy przez ciągi niepowodzeń. Ale nowi naukowcy muszą od razu wskoczyć w rozczarowanie, na własnej skórze ucząc się, jak to jest ponosić porażkę w kółko, czekając latami na ten pierwszy przełom.

"Po pewnym czasie, po tym, jak przeżyłeś to doświadczenie kilkanaście razy, możesz w pewien sposób zobaczyć, jak przez nie przechodzisz. Muszę powiedzieć, że kilka pierwszych razy, kiedy jesteś młodszym badaczem, czujesz, że tak bardzo zależy ci na tym, czy twoja hipoteza jest słuszna," mówi Collins. "Wszystko to łączy się z własnym poczuciem własnej wartości. Pamiętam te czasy, kiedy po prostu myślałem, nie wiem, jak się z tego podniosę. To było jak takie osobiste poczucie https://produktopinie.top/ porażki."

Większość ludzi, którzy zaczynają odkrywać leki, prędzej czy później jest w stanie przeboleć ten garb. Ci badacze twierdzą, że dobre zarządzanie pomaga – takie rzeczy jak założenie zespołu firmowego, aby pomóc zachować (lub wymusić) równowagę między życiem zawodowym a prywatnym, lub zapewnienie, że naukowcy otrzymają uznanie za ich wysiłki po nieudanej próbie. Pomaga również przebywanie blisko pacjentów. A do pewnego stopnia osoby o odpowiednim temperamencie "samodzielny wybór" dla kariery w rozwoju narkotyków, mówi Ballou. Cierpliwość jest najważniejszą cnotą.

Jeśli szczepionka ma być częścią rozwiązania, dosłownie mamy miesiące na wprowadzenie jej w teren."

Ballou pracował przez około 15 lat i 12 nieudanych leków, zanim wpadł na obiecującą szczepionkę na malarię. Zaraził się nawet chorobą, stając się jednym z własnych obiektów badawczych, aby móc odczuć ból pacjentów, którym stara się pomóc.

Jego doświadczenie z malarią przeniosło się naturalnie, gdy zadzwonił NIH, szukając dużej firmy farmaceutycznej, która pomogłaby jej szybko opracować szczepionkę przeciwko Eboli.

"Tempo tego jest po prostu niezwykłe," mówi Ballou. "Sześć miesięcy temu nikt nie był na to przygotowany, więc nie było na to przydzielonych środków. … Jeśli szczepionka ma być częścią rozwiązania, dosłownie mamy miesiące na wprowadzenie jej w teren. A na tym jest tak wiele ruchomych elementów."

Pierwsza runda badań klinicznych powinna wkrótce się zakończyć dla leku, który GlaxoSmithKline pomaga w opracowaniu, a początkowe testy na zwierzętach były zachęcające. Ale testy na zwierzętach były również zachęcające podczas pierwszej próby NIH ze szczepionką przeciwko wirusowi Ebola, która rozpoczęła się w 2003 roku na ludziach, ale ostatecznie nie zadziałała. "Pomysł był piękny, ale kiedy włożyłeś go w ludzi, pojawił się problem," mówi Ballou.

Presja na łowców narkotyków jest generalnie wysoka, ale naprawdę rośnie w środku śmiertelnej epidemii, kiedy opinia publiczna domaga się odpowiedzi, których nauka po prostu nie ma.

* * *

Anthony Fauci wciąż pamięta dzień — 5 czerwca 1981 — kiedy zobaczył pierwsze doniesienia o pięciu gejach w Los Angeles, którzy mieli wirusa, którego lekarze nie mogli zrozumieć. Miesiąc później było ich 26 więcej, a sprawy rozprzestrzeniły się na San Francisco i Nowy Jork.

"Stało się dla mnie jasne, że mamy do czynienia z nową chorobą. Nie wiedziałem, co to jest. Nie wiedziałem, co to spowodowało. Ale z pewnością było to coś, czego ja, jako osoba z chorobami zakaźnymi i jako badacz, nigdy wcześniej nie widziałem czegoś takiego," mówi Fauci, który przejął Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych NIH w 1984 roku, gdy epidemia HIV/AIDS wciąż narastała.

Oprócz wyzwań naukowych, przed którymi stanął, Fauci i urzędnicy z FDA i Centrum Kontroli Chorób stali się publiczną twarzą odpowiedzi rządu. Był osobistym celem aktywistów, którzy byli źli na to, jak szybko choroba się rozprzestrzeniała i jak powoli wydawał się działać rząd. W 1990 roku około 1000 protestujących zaatakowało agencję, niosąc trumny i żądając szybszego dostępu do nowych metod leczenia. Larry Kramer, czołowy działacz na rzecz AIDS, napisał list otwarty do: "niekompetentny idiota Anthony Fauci" w Egzaminatorze z San Francisco.

"Od 1981 roku przez dosłownie wszystkie lata 80. prawie wszyscy moi pacjenci zmarli," Wspomina Fauci. "Dosłownie była to najciemniejsza era w moim życiu, zarówno zawodowo, jak i osobiście."

Jednak z perspektywy czasu to zdumiewające, jak szybko naukowcy osiągnęli postęp. Typowy pacjent, który wszedł do kliniki w 1981 roku, miałby sześć do ośmiu miesięcy życia. Dziś ten sam pacjent może mieć kolejne 50 lat. Jednak na początku wyzwanie było jednym z najbardziej zniechęcających, z jakimi spotkała się współczesna medycyna.

To, co Fauci nazywa pierwszym? "Promyk nadziei" przyszedł w 1987 roku, kiedy stan pacjentów zaczął się poprawiać po dawce leku AZT. Ale wyniki nie trwały. Wirus stawał się odporny na AZT. "Przez ograniczony czas radzili sobie dobrze, a potem znowu zaczęli radzić sobie słabo, co dało nam duży wgląd w to, że prawdopodobnie nie będziesz potrzebować ani jednego leku przeciwko HIV," – mówi Fauci.

W latach 80. prawie wszyscy moi pacjenci zmarli. To była najciemniejsza era w moim życiu, zarówno zawodowo, jak i osobiście."

On i jego zespół, we współpracy z przemysłem farmaceutycznym, spędzili mniej więcej następną dekadę, próbując znaleźć kombinację leków, która zadziała. Przeszukali wirusa pod kątem tego, co nazywa Fauci "luki"— właściwości fizyczne samego wirusa lub momenty jego cyklu życiowego, w których byłby szczególnie podatny na działanie leków. Zajmowali się jedną słabością po drugiej i do 1996 roku opracowali kombinację trzech leków, które wykazywały: "fenomenalny, transformacyjny efekt," – mówi Fauci. W następnym roku liczba zgonów z powodu AIDS w Stanach Zjednoczonych po raz pierwszy spadła. Obecnie wzrost choroby na całym świecie spowalnia, a w Stanach Zjednoczonych stała się chorobą przewlekłą, którą można leczyć, a nie wyrokiem śmierci.

Oczywiście walka się nie skończyła. Obecny koktajl leków może stłumić wirusa do niewykrywalnego poziomu, ale nie może wyeliminować infekcji. Gdy tylko pacjenci przestają brać leki, wirus powraca z hukiem. " „Wyleczenie” nadal jest problematyczne. Nie jestem pewien, czy będziemy w stanie wyleczyć HIV," – mówi Fauci. Prace nad szczepionką również uderzyły w ścianę.

Mimo to doświadczenie związane z HIV/AIDS nie tylko pomogło pacjentom z AIDS żyć pełnią życia, ale także zmieniło rozwój leków. Zmieniło też sposób, w jaki rząd wdraża potencjalne środki zaradcze w środku kryzysu. Doprowadziło to w szczególności do użycia a "tor równoległy" w opracowywaniu leków, które umożliwiają pacjentom przyjmowanie leków eksperymentalnych podczas trwających badań klinicznych.

W latach 80. i 90. był to radykalny pomysł, który przestraszył wielu naukowców, zwłaszcza badaczy FDA, których misją zawsze była rygorystyczna ocena nowych leków w ściśle kontrolowanych badaniach. Teraz jednak równoległy tor jest głęboko zakorzeniony w medycynie. Równie dobrze może ratować życie pacjentów z wirusem Ebola: Prawie wszyscy pacjenci z wirusem Ebola leczeni w USA otrzymali ten lub inny eksperymentalny lek i przeżyli. To nie znaczy, że leki działają, co Fauci starannie podkreśla, ale NIH nie zawahał się pozwolić umierającym pacjentom na przyjmowanie leków, które nie zostały w pełni przetestowane, a nawet poprosił firmy farmaceutyczne o wkroczenie i pomoc w zwiększeniu produkcji .

* * *

Nauka wciąż przegrywa walkę z wirusem Ebola, który zabija ponad połowę zarażonych przez nią ludzi w Afryce Zachodniej. Naukowcy nie znaleźli rozwiązania problemów takich jak choroba Alzheimera, mimo że wydają miliardy dolarów rocznie na próby. Z pewnością nie ma lekarstwa na wiele chorób, takich jak progeria, które są tak rzadkie, że koszt opracowania leku może nigdy nie zostać zrekompensowany przez sprzedaż farmaceutyków.

Prawie wszyscy pacjenci z wirusem Ebola leczeni w USA otrzymali ten lub inny eksperymentalny lek i przeżyli.

A wyzwania stojące na drodze do kolejnego przełomu to już nie tylko trudność związanych z nauką pytań i stres związany z pracą. Naukowcy muszą teraz szukać finansowania i możliwości w środowisku niskobudżetowym.

Harold Varmus, dyrektor Narodowego Instytutu Raka NIH, otrzymał Nagrodę Nobla za badania, które pomogły udowodnić, że rak jest spowodowany mutacjami genetycznymi, a nie obcą cząsteczką. Był także dyrektorem NIH w latach 90., kiedy budżet agencji podwoił się. Ten wzrost finansowania miał efekt domina: NIH przyznał więcej grantów, więc uniwersytety badawcze rosły, a więcej studentów otrzymało stopnie doktorskie. Dzięki temu impulsowi powstały nowe technologie, które otworzyły przed naukowcami nowe możliwości uczenia się jeszcze więcej.

Dziś, mówi Varmus, fundamentalne postępy w naszym zrozumieniu raka nadchodzą szybciej, niż nauka może przełożyć je na terapie – i to głównie z powodu braku pieniędzy. Cięcia budżetowe i finansowanie ryczałtowe zmniejszyły siłę nabywczą NIH o około 20 procent w ciągu ostatniej dekady, a agencja poniosła straty w wysokości 1,5 miliarda dolarów z sekwestracji.

"Teraz z pewnością mamy sytuację, w której zbyt wielu ludzi próbuje pracować z tymi wszystkimi nowymi pomysłami za mniej pieniędzy niż było to dostępne ponad dekadę temu — znacznie mniej. Jeśli spojrzysz na skorygowane dolary, strata wynosi około jednej czwartej naszych zasobów," mówi Varmus. "Jesteśmy w punkcie, w którym badania nad rakiem idą bardzo dobrze. W tym kraju ma się bardzo dobrze. Ale na horyzoncie pojawiają się sygnały o niebezpieczeństwie."

Te inwestycje, publiczne lub prywatne, są ważne, ponieważ postęp opiera się na postępie. Narzędzie opracowane w latach 70. umożliwiło skuteczną terapię AIDS, która otworzyła nowy sposób tworzenia bezpieczniejszych leków na inne infekcje.